Κυτταρική βιολογία / Διάλεξη 12 / 12η Διάλεξη - Παναγιωτίδης Χρήστος (ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ, 2014)
12η Διάλεξη: Το αντικείμενο σημερινής διάλεξης είναι η απόπτωση ή ο προγραμματισμένος κυταρικός θάνατος. Και τι είναι ο προγραμματισμένος κυταρικός θάνατος. Το λέμε προγραμματισμένος για να το διαφοροποιήσουμε από τον εφνίδιο θάνατο του κυτάρου, τα οποία μπορεί να πεθάνουν από εφνίδιες προσβολές, είτε από περιβαλλοντικούς παράγοντες, ή από μόλις από ιό ή από τίδιποτε. Λοιπόν, ο προγραμματισμένος κυταρικός θάνατος, όπως θα δούμε, είναι ένας ύπιος θάνατος, όπου το κύταρο, αντί να σκάει και να απελευθερώνεται αισθητικά του προς τα έξω, όπως γίνεται στον εφνίδιο θάνατο ή στην έκκρωση, λοιπόν, εθαίνει γύρεμα, συρρικνώνεται και δεν δημιουργεί προβλήματα στο σύλλοδο του οργανισμού. Γιατί, όμως, το ένα κύταρο πρέπει να πεθάνει? Γιατί κάποια κύταρα απλώς γεννούν, αλλά κατά τη διάρκεια της ζωής τους, τα κύταρα, και ειδικά το DNA τους, υφίστανται συνεχώς βλάβες. Λοιπόν, όπως έχουμε πει, όταν υπάρχει μια βλάβη στο DNA, υπάρχουν συγκεκριμένοι μηχανισμοί, και αναφέραμε ήδη την πρώτη, είναι οι P53, που αναγνωρίζουν αυτές τις βλάβες και κατόπιν ρυθμίζουν τις αποκρίσεις του κυτάρου, έτσι ώστε να επιδιορθωθεί η βλάβη, αλλά μέχρι να επιδιορθωθεί η βλάβη, πολλές φορές αυτές οι αποκρίσεις εξφαλίζουν έτσι ώστε να σταματήσει ο κυταρικός κύκλος για να μην περάσουν οι βλάβες του DNA στους απογόνους. Επίσης, το κύταρο αυτό το οποίο κάνει, είναι, και θα δούμε και άλλες τομερίες παρακάτω, ως αποκρίσης βλάβες του DNA, έχουμε μεταγραφεί κάποιους γονιδίων, σύνθεση κάποιων πρωτεϊνών, οι οποίες εμπλέκονται και στο μάθημα του κυταρικού κύκλου ή στην επιδιόρθωση όπως θα δούμε. Τι θα γίνει όμως εάν το κύταρο αποτύχει να επιδιορθώσει τις βλάβες του DNA του. Τότε πρέπει να οδηγηθεί σε έναν ήρεμο θάνατο στην απόκτωση, έτσι ώστε να μην επηρεαστεί το σύνολο του οργανισμού, των υπολίπων κυτάρων. Να ξαναγυρίσουμε στα σήματα. Όταν λοιπόν έχουμε βλάβες του DNA, υπάρχουν πρωτεϊνές οι οποίες αναγνωρίζουν αυτά λάθη, σημαντικά μονοπάτια ενεργοποιούνται και έχουμε δύο τύπον αποκρίσης. Ο πρώτος τύπος είναι εξαιρετικά γρήγορος και βασίζεται κυρίως σε μετα μεταφρασικές τροποποίηση από πρωτεϊνών. Για παράδειγμα, η κοινάση ATM ενεργοποιείται από βλάβες του DNA και φοσφοριλιώνει και έτσι ενεργοποιεί εξειδικευμένες πρωτεϊνές, που υπάρχουν στο κύτταρο σε ανεργή μορφή, επομένως η φοσφοριλίωση οδηγεί σε ενεργοποίηση τους και αυτές εξειδικευμένες πρωτεϊνές εμπλέκονται σε διάφορες διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA, ο ομόλογος ανασυνδυασμός του DNA ή μη ομόλογη συνένωση στον άκρο. Αυτό είναι το ένα το κομμάτι, το γρήγορο, το οποίο βασίζεται σε μετα μεταφραστικές τροποποιήσεις από πρωτεϊνών. Το δεύτερο σημείο το οποίο επηρεάζεται στο κύτταρο είναι ότι οι σημαντικοί αυτοί οι μηχανισμοί που αναγνωρίζουν τις βλάβες του DNA μπορούν να οδηγήσουν σε μεταγραφή εξειδικευμένων γωνιδίων απόκρισης τα οποία κωδικοποιούν πρωτεϊνες, οι οποίες άλλες από αυτές εμπλέκονται απευθείας στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA. Άλλες όμως, όπως για παράδειγμα αίσθημα τα οποία βιωσιστεύουν νικλαιοτήδια, δίνουν στο κύτταρο τις δομικές μονάδες των νικλαιονικών οξέων, των DNA που χρειάζονται προκειμένου να γίνει αυτή η επιδιόρθωση. Αλλά όπως είπα και προηγουμένως, μερικές φορές οι βλάβες μπορούν να είναι τόσο κταμένες που το κύτταρο να μην μπορεί να τις επιδιορθώσει, παρά το ότι θα ενεργοποιήσει τα μονοπάτια για τα οποία δεν λύσαμε. Το κύτταρο αυτό εδώ θα πρέπει να οδηγήσει σε μια άλλη διαδικασία στην απόπτωση το προγραμματισμένο κυταρικό θάνατο, έτσι ώστε πεθαίνοντας ήπια να μην δημιουργήσει προβλήματα στο σύνολο του οργανισμού. Και τι εννοούμε όταν λέμε ήπιος θάνατος. Το βλέπουμε αν κοιτάξουμε το κύτταρο το οποίο πεθαίνει στο μικροσκόπιο. Αμέσως αμέσως βλέπουμε ότι η μορφή του κύτταρου αλλάζει. Ένα απόπτωτικό κύτταρο έχει διαφορετική δομή από ένα φυσιολογικό. Βλέπουμε λοιπόν ο πυρήνας να συμπυκνώνεται και να εξαφανίζεται ή να διασπάται πολλές φορές. Βλέπουμε το κύτταρο να γεμίζει μέσα με κύτταροπλασματικά απόπτωτικά κυστίδια. Και το βλέπουμε επίσης να χάνει την ικανότητα πρόσδεσης που έχει σε άλλα κύτταρα ή στο υποκείμενο ιστό και να συρρικνώνεται. Άρα βλέπουμε πολλές αλλαγές ακόμα και μακροσκοπικά μέσα στο κύτταρο. Τι γίνεται όμως μες στο κύτταρο προκειμένου να οδηγηθεί σε αυτές τις αλλαγές? Θα το πούμε στην πορεία. Αλλά εδώ έχουμε μια διαφάνεια ακόμα που δείχνει τις αλλαγές μεταξύ ενός φυσιολογικού και ενός απόπτωτικού κυτάρου όπου πραγματικά βλέπουμε και τις αλλαγές του πυρήνα αλλά και τα απόπτωτικά κυστίδια τα οποία υπάρχουν στο κύτταρο καθώς πεθαίνει. Επομένως ο πυρήνας αλλάζει δομή, σπάζει και μαζί όμως με τον πυρήνα μεγάλες αλλαγές υφίσταται και το DNA το οποίο είναι αποθηκευμένο μέσα στον πυρήνα. Συγκεκριμένα τι βλέπουμε? Βλέπουμε ότι το DNA του κυτάρου από μακρομωριακό που ήταν και αυτό μπορούμε να το δούμε εύκολα με πειράματα ηλεκτροφόρησης το DNA το φυσιολογικό είναι μεγάλο μεγέθος για τα χρωμοσώματα τα ανθρώπινα ας πούμε είναι τεράστια. Βλέπουμε όμως τις απόπτωτικά κύτερα αρχίζει να διασπάται το DNA και να εμφανίζονται πολλά μικρότερους μεγέθους θραύσματα τα οποία δίνουν χαρακτηριστικά σκαλοπάτια τα οποία τα βλέπουμε μόνο στα απόπτωτικά κύτερα. Αυτή η αλλαγή είναι μέσα στον πυρήνα αλλά υπάρχουν και άλλες τεράστιες αλλαγές μέσα στον κύτερο και μερικές από τις χαρακτηριστικές αλλαγές είναι αυτές που λαμβάνουν χώρα στη μεμβράνη του κυτάρου. Κανονικά η μεμβράνη, πλασματική μεμβράνη, κυταρική μεμβράνη απομονώνει το εσωτερικό του κυτάρου από το περιβάλλον. Στην απόπτωση βλέπουμε πολύ γενικά δύο τεράστιες αλλαγές. Ένα είναι ότι η μεμβράνη αυτή εδώ πάβει να είναι ένα πλήρες φράγμα και δημιουργούνται οπές έτσι ώστε διάφορα μόρια από το περιβάλλον μπορούν να μπουν μέσα στο κύτερο και διάφορα κυταρικά βιομόρια βγαίνουν από το κύτερο καθώς πεθαίνει, το απόπτωτικό κύτερο, προς το περιβάλλον. Αυτό το οποίο επίσης βλέπουμε είναι ότι διαταράσσεται η πόλωση της κυταρικής μεμβράνης, πλασματικής μεμβράνης. Και αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό γιατί κάποια φωσφολιπίδια όπως η φωσφατή διλοσαιρήνη η οποία κανονικά είναι προς το μέρος κληπητικής διπλοσυβάδας που είναι προς το κυταρόπλασμα αρχίζουν τώρα να εμφανίζονται και στο απέναντι τμήμα της λιππητικής διπλοσυβάδας δηλαδή αυτό το οποίο βλέπει προς το εξοκητάριο χώρο. Αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό γιατί αυτή η φωσφατή διλοσαιρήνη που βρίσκεται στο εξωτερικό του κυτάρου μπορεί να αναγνωριστεί από εξειδικευμένους υποδοχείς που βρίσκονται σε φαγοκύταρα τα οποία ουσιαστικά με αυτόν τον τρόπο στοχεύουν τα κύταρα τα οποία έχουν οδηγηθεί σε απόπτωση και τα φαγοκυταρώνουν έτσι ώστε να εκμεταλλευτούν την ενέργεια που υπάρχει ακόμα αποθηκευμένη στα βιομόρια τους και παράλληλα όπως είπα και προηγουμένους να εξαλείψουν ένα δημιουργικό πρόβλημα που θα προέκυπται από την ανεξέλεγχτη απελευθέρωση κυταρικών ειστατικών μέσα στον οργανισμό είτε στο μισθό, είτε ακόμα και όταν μπαίνει η συγκλωφορία του αίματος ενός τη λαστικού Ποια είναι τα σήματα τα οποία θα ενεργοποιήσουν την διαδικασία της απόπτωσης Είναι μόνο οι βλάβες του DNA, αλλά δεν είναι μόνο αυτές Για παράδειγμα, αν εκνοβολήσουμε ένα κύταρο και διασπάσουμε τον DNA του βλέπουμε ότι οδηγείται, μπορεί να οδηγηθεί σε απόπτωση και σε αυτό το μονοπάτι σημαντικό ρόλο παίζει και η πρωτεϊνή π53 την οποία ήδη έχουμε μιλήσει όταν μιλούσαμε για τον κυταρικό κύκλο αλλά επίσης αυτό πρέπει να καταλάβουμε ότι τα κύταρα για να μπορούν να αναπτύσσονται και να συνεχίσουν να ζουν χρειάζονται ειδικούς αυξητικούς παράγοντες, συνήθως της δικής φύσης Εάν απομακρύνουμε αυτούς ειδικούς παράγοντες από ένα κύταρο, το κύταρο δεν μπορεί να επιβιώσει Οπότε αρχίζει και πεθαίνει και αυτό είναι πολύ σημαντικό για την ισορροπία που υπάρχει μεταξύ των κυτάρων ενός οργανισμού που άλλα κύταρα στέλνουν μηνύματα προς το περιβάλλον και κάποια άλλα κύταρα τα λαβάνουν Λοιπόν θα μιλήσουμε στο τέλος στη τελευταία διαφάνεια και θα πούμε για τη σημασία αυτού του φαινομένου Βλέπουμε επίσης ότι κάποιους ρομόνες όπως τα γλυκοκορτικοειδή υπό συγκεκριμένες συνθήκες μπορεί να οδηγήσουν κάποια κύταρα σε απόπτωση Τέλος υπάρχουν εξειδικεμένοι προσδέτες οι οποίοι μπορεί να είναι ήτοι ελεύθεροι ή να είναι στην επιφάνεια κάποιων κυτάρων Οι οποίες όταν συνδέονται με ειδικές πρωτεΐνες υποδοχής που βρίσκονται στη κυταρική μεμβράνη των κυτάρων στόχων να δίνουν ένα σήμα, ένα σήμα θανάτου. Πώς δίνεται αυτό σήμα? Βλέπουμε για παράδειγμα την πρωτεΐνη FAS-L που τη λέμε προσδέτης FAS-L η οποία είναι μια πρωτεΐνη η οποία βρίσκεται στην μεμβράνη, στην πλασματική μεμβράνη των κυταροτοξικών τάφλεμφοκυτάρων Όταν λοιπόν τα κυταροτοξικά τάφλεμφοκύταρα συνδεθούν με ένα κύταρο στόχο τότε ο προσδέτης FAS-L συνδέεται με εξειδικευμένες πρωτεΐνες πάλι της μεμβράνης αλλά του κυτάρου στόχου αυτοί φορά, τους υποδοχείς FAS και ουσιαστικά σχηματίζουν ένα σύμπλοκο φέρνοντας κοντά πολλά μόρια υποδοχέα Αυτή εδώ η αλληλεπίδραση μεταξύ του προσδέτη FAS-L και του υποδοχέα FAS του κυτάρου στόχου είναι αυτή η οποία θα οδηγήσει σε επόμενο στάδιο θα δώσει δηλαδή το σήμα για την απόπτωση. Πώς δίνει αυτό σήμα? Το δίνει αυτό σήμα στρατολογώντας με την βοήθεια κάποιων άλλων πρωτεϊνών που βρίσκονται στο εσωτερικό του κυτάρου εξειδικευμένα μόρια τα οποία τα λέμε κασπάσες που ουσιαστικά είναι τα μόρια τα οποία θα ξεκινήσουν η δικασία της απόπτωσης συγκεκριμένα από τον υποδοχέα FAS μαζί με τη βοήθεια της πρωτεΐνης FAD ενεργοποιείται μια κασπάση που τη λέμε κασπάση 8 είναι μια ενεργακτήρια κασπάση η οποία κατόπιν ξεκινάει έναν καταράκτητη διδράσιο για το οποίο θα μιλήσουμε αργότερα ενεργοποιώντας άλλες κασπάσες που τις λέμε εκτελεστικές κασπάσες. Οι κασπάσες είναι πρωτεάσες όπως θα δούμε είναι δηλαδή πρωτεΐνες οι οποίες υδρολίου διασπούν άλλες πρωτεΐνες. Έτσι λοιπόν δημιουργείται ένας καταράκτης αντιδράσεων που οδηγούν σε διάσπαση το πρωτεΐνό του κυτάρου. Όχι όμως μόνο σε αυτό μπορούν να διηγήσουν και σε απελευθέρωση κυτοχρώματος C από τα μητοχόδρια και γι' αυτό θα μιλήσουμε λίγο παραπάνω αργότερα. Και το κυτόχρωμα C με τη σειρά του ενώνεται και ενεργοποιεί το αποπτώσωμα όπως θα δούμε που αποτελείται από την κασπάση 9 και ένα παράγοντα ο οποίος λέγεται APAF 1. Λοιπόν η δε κασπάση 9 με τη σειρά της θα ενεργοποιήσει κάποιες εκτελεστικές άλλες κασπάσες όπως την κασπάση 3 οι οποίες θα διασπάσουν πάρα πάρα πολλές πρωτεΐνες, θα προκαλέσουν βλάβες στις μευράνες και θα προκαλέσουν κατακρεματισμό στο DNA. Πώς γίνεται η ενεργοποίηση των κασπασών. Κατ' αρχάς πρέπει να καταλάβουμε τη δομή των κασπασών για να καταλάβουμε το μηχανισμό ενεργοποίησης τους. Η κασπάση είπαμε είναι έζυμα, είναι πρωτεΐνες, δηλαδή έζυμα που διασπούν άλλες πρωτεΐνες σε μικρότερα κομμάτια. Αλλά μέσα στο κύταρο συνήθως βρίσκονται σε μια πρόδρομη μορφή η οποία είναι ανενεργός. Τη μορφή της προκασπάσης ανενεργού. Όταν το κύταρο πάρει τα σήματα από το περιβάλλον για το οποία μιλήσαμε, όπως για παράδειγμα τη σύνδεση του προσδέτη FASL στον υποδοχέα FAS. Τότε με τη βοήθεια κάποιων άλλων παραγόντων η προκασπάση διασπάται και θα πούμε σε λίγο ακριβώς τι γίνεται με τη διάσπαση. Διασπάται λοιπόν η προκασπάση, αλλάζει δομή της και παίρνουμε μια ενεργό κασπάση, μια ενεργό πρωτεάση. Αυτή η ενεργός πρωτεάση μπορεί τώρα με τον ίδιο τρόπο να διασπάσει και να ενεργοποιήσει μια δεύτερη ή μια τρίτη προκασπάση. Και βλέπουμε ότι οι τελευταίες οι κασπάσες οι οποίες είναι και πιο άφθονες και έχουν και πιο πολλούς στόχους, τις λέμε εκτελεστικές κασπάσες όπως για παράδειγμα η κασπάση 3 ή η κασπάση 7 είναι αυτές οι οποίες εμπλέκονται στην υδρόληση, την πρωτεόληση δηλαδή στη διάσπαση πολλών κυταροπλασματικών πρωτεϊνών αλλά και πυρινικών πρωτεϊνών. Με κλασικό παράδειγμα τις πυρινικές λαμίνες για τις οποίες ήδη έχουμε πει ότι στηρίζουν τον πυρινικό ημένα. Και έτσι λοιπόν μπορούμε να καταλάβουμε γιατί με ενεργοποίηση των κασπασών που έχει στον αποτέλεσμα την υδρόληση των πυρινικών λαμινών μπορεί να επηρεαστεί το σχήμα και η δομική σταθερότητα του πυρίνα. Γιατί χωρίς πυρινικές λαμίνες που να στηρίζουν την πυρινική μεμβράνη αυτή η δομή αρχίζει να καταραίει. Πώς όμως ενεργοποιούνται οι κασπάσεις, είπαμε λοιπόν ότι βρίσκονται σε μορφή προκασπάσεις και κατόπινα από αυτήν με εξειδικευμένες προτεολίσεις, διασπάσεις, παίρνουμε την ενεργό κασπάση. Εάν κοιτάξουμε τη δομή μιας ανεργού προκασπάσης βλέπουμε ότι είναι ένα όμο διμερές το οποίο αποτελείται από δύο μονομεροί τα οποία έχουν τρεις ξεχωριστές επικράτηες. Έχουν δηλαδή μια πρόδρομη επικράτεια, μια μεσαία μεγάλη επικράτεια και στο άλλο άκρο έχουν μια μικρή επικράτεια. Για να ενεργοποιηθεί το μόριο και από προκασπάση να γίνει κασπάση πρέπει να γίνουν δύο διασπάσεις. Στην πρώτη διάσπαση απομακρύνονται οι πρόδρομες επικράτηες. Επομένως πάλι έχουμε ένα διμερές αλλά αυτή φορά το διμερές είναι κατά τη μικρότερο. Οι υπομονάδες του έχουν μικρότερο μέγεθος. Ακόμα παραμένει ανεργό. Για να ενεργοποιηθεί χρειάζεται ακόμα μια διάσπαση μεταξύ μικρής και μεγάλης επικράτειας έτσι ώστε να προκύψει το εννεργό ένζιμο το οποίο αποτελείται από δύο είναι ένα τραμερές πλέον αποτελούμενο από δύο μικρές επικράτηες και δύο μεγάλες επικράτηες που είναι συνδεδεμένες μεταξύ τους με μη ομοιοπολικούς δεσμούς. Αυτό πλέον είναι το εννεργό ένζιμο. Εάν δούμε το πώς γίνεται η ενεργοποίηση θα το δούμε και θα το ξαναδούμε αυτό. Ας δώσουμε το παράδειγμα του πώς ενεργοποιείται. Η κασπάση 9 είναι μια εναρκτήρια η κασπάση και το σήμα το οποίο την ενεργοποιεί είναι η απελεφέρωση όπως θα δούμε του κυτοχρώματος A από τα μυτοχόνδρια. Η κασπάση 9 είναι σε ένα συμπλοκό, ένα μεγάλο συμπλοκό το οποίο το λένε αποκτώσωμα μαζί με την πρωτεΐνη APAF1. Μέσα σε αυτό συμπλοκό η κασπάση είναι ανενεργός. Εκτός εάν στο περιβάλλον απελευθερωθεί κυτοχρώμα το οποίο συνδεόμενο με τον APAF1 τον ενεργοποιεί έτσι αυτός με τη σειρά του να ενεργοποιήσει την κασπάση 9. Και η κασπάση 9 αφού ενεργοποιηθεί με τη σειρά της, είπαμε αυτή είναι μια εναρκτρία κασπάση, με τη σειρά της θα διασπάσει και θα ενεργοποιήσει πολλά μόρια της κασπάσης 3 η οποία είναι μια εκτελεστική κοινάση η οποία ουσιαστικά θα υδρολήσει πάρα πάρα πολλές πρωτεΐνούς κυτάρου για να το οδηγήσει στην απόπτωση. Εδώ βλέπουμε ότι υπάρχουν διάφοροι υποδοχείς κυταρικού θανάτου πέρα από τον υποδοχέα φάση για την οποία μιλήσαμε. Για παράδειγμα υπάρχει ο υποδοχέας του TNF, TNF είναι το Tumor Necrosis Factor ο οποίος όταν συνδέεται με αυτόν την υποδοχέα με τη βοήθεια και άλλων πρωτεΐνών που δρούν ως προσαρμοστές ενεργοποιεί μια άλλη εναρκτρία κασπάση την κασπάση 8 η οποία όταν ενεργοποιηθεί με τη σειρά της μπορεί από τη μία να ενεργοποιήσει κάποιες να υδρολήσει και να ενεργοποιήσει κάποιες εκτελεστικές κασπάσεις από την άλλη όμως μπορεί να επηρεάσει κάποια άλλα μόρια όπως την πρωτεΐνή BIMB η οποία κατόπιν επηρεάζει τις πρωτεΐνές BacBacs οι οποίες με τη σειρά τους έχουν πολύ πολύ σημαντικό ρόλο και θα το δούμε στη επόμενη διαφάνεια στην απελευθέρωση του κυτοχρώματος από τα μητοχόνδρια του κυτοχρώματος C από τα μητοχόνδρια το οποίο κυτοχρωμαΐ όπως είπαμε συνδεόμενο με τον APAF1 ενεργοποιεί την κασπάση 9 η οποία κατόπιν ενεργοποιεί και αυτή με τη σειρά της τις εκτελεστικές κασπάσεις όπως τα κασπάση 3 λοιπόν εδώ βλέπουμε τον μητοχοδριακό δρόμο αυτό της απόπτωσης βλέπουμε λοιπόν ότι ενώ το κυτοχρωμαΐ κανονικά βρίσκεται στην εσωτερική πάνω στην εσωτερική μεμβράνη του μητοχοδρίου κάποιες πρωτεΐνες όπως η BacCBac μπορούν να προάγουν την απελευθέρωσή της προς το περιβάλλον με διάφορους τρόπους ένας από αυτούς τους τρόπους μπορεί να είναι με δημιουργία πόρων στην εσωτερική μεμβράνη του μητοχοδρίου που να επιτρέπουν την έξοδο του κυτοχρώματος αλλά υπάρχουν και άλλοι τρόπους με τους οποίους οι BacCBac προάγουν την έξοδο του κυτοχρώματος από το μητοχοδρίο και όταν το κυτοχρωμαΐ εξέλθει από τα μητοχοδρια στο κυθαρόπλασμα όπως είπαμε συνδέεται με το APAF-1 το ενεργοποιεί, το APAF-1 ενεργοποιεί την Κασπάση 9 η οποία με τη σειρά της η δρολή την Κασπάση 3 την μετατρέπει από την πρόγρομος στην ενεργόμορφη και πλέον η Κασπάση 3 εμπλέκεται στην διάσπαση των πρωτεϊνών στόχων βλέπουμε λοιπόν ότι υπάρχει ένα εξαιρετικά πολύπλογο σύστημα μέσα στο κύτταρο το οποίο να αισθάνεται, να καταλαβαίνει το πότε το κύτταρο πρέπει να πεθάνει, αν πρέπει να πεθάνει και αν πρέπει να πεθάνει με εξειδικευμένες αλληλεπιδράσεις να οδηγεί σε αυτόν τον ήσυχο θάνατο, τον προγραμματισμένο κυταρικό θάνατο την απόπτωση φυσικά όπως υπάρχουν αποπτωτικοί παράγοντες έτσι μέσα στο κύτταρο υπάρχουν και άλλοι παράγοντες οι οποίοι είναι αντιαποπτωτικοί είδαμε λοιπόν ότι οι πρωτεΐνες Bag και Bax προάγουν την απελευθέρωση του κυτοχρώματος από το μυτοχόδριο στο κυταρόπλασμα υπάρχουν αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες όπως είναι όμως Bcl2 οι οποίες διασφαλίζουν ακριβώς το αντίθετο από την ισορροπία μεταξύ των αποπτωτικών και αντιαποπτωτικών μηχανισμών θα εξεπηθεί αν ένα κύτταρο θα καταστραφεί ήσυχα θα διηθεί σε αποπτωση ή αν θα συνεχίσει να ζει αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό για τη ζωή για διαθήρυση της ζωής ειδικά στα φυσιολογικά κύτταρα αυτό το οποίο έχει παρατηρηθεί πολλές φορές είναι ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι ανθεκτικά στην αποπτωση επομένως οι αντιαποπτωτικοί μηχανισμοί υπερισχύουν των αποπτωτικών με τα γνωστά προβλήματα τα οποία μπορεί να φανταστεί κανείς το συμπαντικό για τη ζωή είναι να υπάρχει μια ισορροπία και αυτή η ισορροπία διασφαλίζεται με τη ρύθμιση της αποπτωσης κλείνοντας την τελευταία διαφάνεια θα σας δείξω το πως η αποπτωση και οι μηχανισμοί αποπτωσης μπορούν να παίζουν κεντρικό ρόλο στη δημιουργία του νευρικού συστήματος σταθυλαστικά όταν δημιουργείται το νευρικό σύστημα έως το έμβριο έχουμε πολύ περισσότερα νευρικά κύτταρα από όσα χρειαζόμαστε αυτό μπορεί κανείς να σκεφτεί ότι η διαδικασία της εξέλιξης ήταν πάρα πολύ σημαντικό γιατί ένας ατελείς σχηματισμός του νευρικού συστήματος θα είχε καταστροφικές συνέπειες όταν όμως οριμάζει ο οργανισμός τότε είναι ακόμα πιο σημαντικό κάθε κύτταρο στόχος του οργανισμού να νευρώνεται μόνο από ένα νευρικό κύτταρο έτσι ώστε να μην παίρνει πολλά και αντικρουόμενα σήματα το κύτταρο στόχος από το νευρικό σύστημα Πώς διασφαλίζεται όμως αυτό εδώ? Διασφαλίζεται μέσω του γεγονότος ότι για να επιβιώσουν τα νευρικά κύτταρα πρέπει να λάβουν μηνύματα από τα κύτταρα στόχους. Τι είναι αυτά τα μηνύματα? Αυτά είναι αυξητικοί παράγοντες νευρικών κύτταρων, ειδικοί παράγοντες που εκκρίνονται από τα κύτταρα στόχους. Επειδή όμως όπως είπαμε ξεκινάμε με περισσότερα νευρικά κύτταρα καθώς οριμάζει ο οργανισμός, αυτές είναι ευρωτροφήνες, αυτές οι ουσίες που είναι απαραίτητες για την αντίκτυξη των νευρικών κύτταρων απλά δεν είναι αρκετές προκειμένου να διατηρήσουν όλα αυτά τα πολλά νευρικά κύτταρα στη ζωή. Κάποια από τα νευρικά κύτταρα δεν λαμβάνουν αρκετά σήματα επιβίωσης και η απουσία λήψης σημάτων επιβίωσης οδηγεί σε προγραμματισμένο κυθαρικό θάνατο έτσι ώστε πλέον το όριμο νευρικό σύστημα να ανευρώνει το σωστό αριθμό κυτάρων. Με αυτό το παράδειγμα θα κλείσω την σημερινή μας ομιλία που σχετιζόταν με την απόπτωση.