Το γονιδίωμα του ανθρώπου / Διάλεξη 19 / Το γονιδίωμα του ανθρώπου – ιστορία, Εφαρμογές και Στόχοι, Συμπεράσματα, Οργάνωση γονιδίων, Ενίσχυση γενετικής ποικιλότητας - Τριανταφυλλίδης Αλέξανδρος (ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ, 2014)
Το γονιδίωμα του ανθρώπου – ιστορία, Εφαρμογές και Στόχοι, Συμπεράσματα, Οργάνωση γονιδίων, Ενίσχυση γενετικής ποικιλότητας: Καλημέρα σας λοιπόν. Σήμερα έχουμε να συνεχίσουμε με το ανθρώπινο γονιδίωμα. Είχαμε πει κάποια πράγματα την προηγούμενη φορά. Και μετά πιστεύω να προχωρήσουμε και λίγο παρακάτω από το ανθρώπινο γονιδίωμα. Να τελειώσουμε με το ανθρώπινο γονιδίωμα. Είχαμε πει κάποια πράγματα την προηγούμενη φορά. Και μετά πιστεύω να προχωρήσουμε και λίγο παρακάτω από το ανθρώπινο γονιδίωμα. Να τελειώσουμε πια με όλα τα γονιδιώματα με τα οποία ασχολιόμαστε. Και να πάμε στο επόμενο δήμα που είναι η σύγκριση των γονιδιωμάτων. Ποιο συγκεκριμένα και τι μπορούμε να βρούμε. Στο προηγούμενο μάθημα λοιπόν που σητούσαμε για το ανθρώπινο γονιδίωμα μιλούσαμε για τον αριθμό των γονιδίων. Λέγαμε ότι τελικά τα γονίδια αυτά είναι πολύ λιγότερα από ό,τι περιμέναμε και σητούσαμε τους λόγους που είναι εκεί πέρα γιατί είναι δύσκολο να βρούμε κάποια γονίδια. Εδώ είχαμε δείξει τον πίνακα που δείχνει ακριβώς πόσα γονίδια ξέρουμε αυτή τη στιγμή ότι υπάρχουν. Και σητούσαμε ακριβώς ότι για πάρα πολλά από αυτά δεν ξέρουμε ακριβώς τι κάνουν. Μπορούμε να ξέρουμε όλο και όλο μόνο την αλληλουχία τους και δίποτα παραπάνω ενώ σε κάποια άλλα μπορούμε να ξέρουμε ακριβώς και το μονιακό μονοπάτι στο οποίο συμμετέχουμε. Εδώ πέρα συζητούσαμε ότι μπορεί να έχουμε λίγα σχετικά προτερνικά γονίδια αλλά αυτό που ανακαλύπτουμε όλο και περισσότερο είναι ότι έχουμε και πάρα πάρα πολλά RNA γονίδια. Έτσι λοιπόν πέρα από τα γνωστά σας μεταφορικά RNA και ρηγοσομικά RNA έχουμε και πάρα πολλά άλλα RNA στο οποίο στο σύνολο μπορεί να ξεπερνάνε και τα 20.000 γονίδια. Πολλά από αυτά τα γονίδια είναι τα διάφορα μικρά RNA γονίδια και εδώ πέρα βλέπετε έναν πίνακα ο οποίος είναι του 2012. Οπότε από τότε σίγουρα μπορεί να έχουν αλλάξει και πολύ τα πράγματα που περιλαμβάνει διάφορες κατηγορίες RNA γονιδίων είτε μικρών RNA γονιδίων είτε μεγάλων non-coding RNA γονιδίων. Τα οποία αυτά ξεκινάνε από μεγάλα αλλά τελικά κόβονται σε μικρότερα γονίδια, αυτά παραμένουν σε μικρότερα αμμόρια, αυτά παραμένουν μεγάλα γονίδια. Προσπαθεί εδώ πέρα ο πίνακας να μας δείξει τι ακριβώς κάνουν αυτά τα γονίδια αλλά σε περισσότερες περιπτώσεις βλέπετε ότι είναι unknown, unknown, mostly unknown, mostly unknown, unknown. Άρα λοιπόν είναι μια κατάσταση ότι έχουμε ανακαλύψει διάφορα γονίδια τα οποία όμως είναι σίγουρα ρυθμιστικά αλλά δεν ξέρουμε και τι κάνουν ακριβώς. Οπότε έχουμε ακόμα πάρα πολύ δουλειά για να ανακαλύψουμε αυτή τη δουλειά τους. Από εκεί και πέρα άμα πάμε στα συγκεκριμένα που μπορούμε να πούμε και εδώ είναι σύνδεση πάλι με το πίνακα που δείχναμε στην ανσάμπλ και με το τι ξέρουμε αυτή τη στιγμή για το ανθρώπινο γονιδίωμα. Είναι η τελευταία έκδοση 38 που βγήκε το Δοκέμβριο του 2013 πριν από ένα χρόνο περίπου. Σίγουρα σίγουρα ξέρουμε ότι έχουμε 20.000 πρωτεϊνικά γονίδια, έχουμε πάρα πολλά ψιβδογονίδια που τα ανακαλύπτουμε και όλο περισσότερο. Γιατί ανακαλύπτουμε τα ψιβδογονίδια, είναι εύκολο να ανακαλύψουμε τα ψιβδογονίδια, είναι δύσκολο, από τι εξαρτάται. Τα ψιβδογονίδια δεν μπορούμε να τα ανακαλύψουμε όπως ας πούμε ανακαλύπτουμε τα γονίδια, δεν έχουν ξεκάθαρα αρχή, μέση και τέλος ας πούμε. Για να τα ανακαλύψουμε τα κανονικά πρωτεϊνικά γονίδια χρησιμοποιούμε όπως έχουμε πει διάφορα βιοπληροφορικές μεθόδους. Άρα λοιπόν πρέπει να βρούμε μια θέση έναρξης, μπορεί να βρούμε μια θέση με τα τέλους της μετάφρασης. Και επίσης πρέπει να βρούμε κάποια συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, ένα κουτί τάτα και οτιδήποτε άλλο. Στα ψιβδογονίδια πολλά από αυτά ακριβώς επί δε λειτουργούν έχουν μεταλλαχθεί. Άρα δεν μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε μηχανές οι οποίες να μας πούνε ότι έχουν αυτά τα χαρακτηριστικά, οπότε θα τα βρούμε έτσι. Πώς μπορούμε λοιπόν να βρούμε τα ψιβδογονίδια, μπορείτε να φανταστείτε. Πώς ανακαλύπτουμε τα ψιβδογονίδια. Τα συγκρίνουμε με τα γνωστά. Τα συγκρίνουμε με τα γνωστά, ποια γνωστά όμως. Τα συγκρίνουμε όντως με γνωστά γονίδια, από πού θα τα ανακαλύψουμε όμως, από ποια γνωστά γονίδια. Αλλά πού θα τα βρούμε αυτά τα ομόλογα γονίδια. Σε ποιο είδος θα τα βρούμε αυτά. Τι θέλω να μου πείτε. Σε άλλα είδη. Δηλαδή στον άνθρωπο τα ξέρουμε τα γονίδια, αλλά σε πάρα πολλές περιπτώσεις μπορεί το ψιβδογονίδιο να έχει αλλάξει και να μπορέσουμε να τα ανακαλύψουμε κάνοντας σύγκριση με άλλους οργανισμούς όπου έχουμε τέτοια γονίδια, μπορούμε να βρούμε ομολογίες, ομόλογα γονίδια στις συγκρίσεις, ώστε να μπορέσουμε να ανακαλύψουμε αυτά τα ψιβδογονίδια. Και επίσης συγκρίνοντας ίσως και κάποιες φορές και με τα γονίδια του ανθρώπου και να δούμε λοιπόν τέτοιες περιπτώσεις. Τα γονίδια τώρα αυτά του ανθρώπου, γιατί είναι στον άνθρωπο είμαστε αυτή τη στιγμή, έχουν ένα μέσο μέγεθος 27.000 βάσεις, ένα μέσο αριθμό εξωνίων 10 εξωνίων, αλλά μπορεί να έχουν και πολύ περισσότερα εντρόνια κάποιες φορές και μπορεί να έχουμε διακυμάνσεις από 0 εντρόνια μέχρι και 234 εντρόνια. Μπορούμε να δούμε αυτούς τους πίνακες όπου φαίνεται ακριβώς ποια είναι η συσχέτιση του συνολικού μήκους ενός γονιδίου σε σχέση με το πόσο ποσοστό από αυτό αποτελείται από εξώνια και πόσο αποτελείται από εντρόνια. Χαρακτηριστική περίπτωση οι ιστόνες, οι οποίες δεν έχουν καθόλου εντρόνια, είναι 100% γονίδιο, αλλά είναι αυτά όλα μικρά γονίδια, οι σφαιρίνες ας πούμε. Πάμε σε μεγαλύτερα γονίδια που έχουν μέγεθος μέχρι 100.000 βάσεις, όπου βλέπετε χαρακτηριστικά ότι όσο μεγαλύτερο με το γονίδι αρχίζουμε να έχουμε και πολύ περισσότερο μέγεθος, μεγαλύτερο μέγεθος συντρονιών. Άρα λοιπόν βλέπουμε ότι το ποσοστό αυτό είναι χαμηλότερο από ό,τι στον προηγούμενο πίνακα. Και φτάνουμε μετά και σε πολύ μεγάλα γονίδια με μέγεθος πάνω από 100.000 βάσεις. Με χαρακτηριστικό παράδειγμα ας πούμε τη δυστροφήνη, που το συνολικό γονίδιο είναι εκατομμύρια βάσεις, παρ' όλα αυτά τα εξαωνιά του αποτελούν όλο και όλο το 0,6 του συνολικού γονιδίου. Όπως δουλεύουμε τα γονίδια, μετά μπορούμε να δουλέψουμε επίσης και με τις πρωτεΐνες. Έτσι λοιπόν όπως υπάρχει η υπήρχη ομάδα Hugo που σκοπός της ήταν να μελετήσει το human genome, έτσι δημιουργήθηκε και η ομάδα Hugo που σκοπός της ήταν, Human Proteome Organization, που σκοπός της ήταν να μελετήσει τις πρωτεΐνες. Έχουν ευγή πολλά δεδομένα από αυτά, θα φτάσουμε κάποια στιγμή στο τέλος των μαθημάτων να σητήσουμε ακριβώς ποια είναι τα δεδομένα. Πολύ γρήγορα βεβαίως τι κάνει αυτή η ομάδα, ψάχνει αναλογίες σε επίπεδο πρωτεΐνών, όπως ψάχνουμε και σε αναλογίες σε επίπεδο γονιδίων, να βρούμε αναλογίες σε διάφορα διαφορετικά είδη, κάνοντας σύγκριση γονιδιωμάτων. Έτσι λοιπόν θα βρούμε γονίδια τα οποία βρίσκονται αποκλειστικά σε σπονδυλωτά, θα βρούμε γονίδια τα οποία να υπάρχουν αντίστοιχα και σε άλλα ζώα, γονίδια τα οποία θα υπάρχουν σε ευκαριώτες, γονίδια τα οποία θα υπάρχουν σε ευκαριώτες και σε προκαριώτες. Βλέπετε ένα πολύ μεγάλο ποσοστό των γονιδίων έχουμε κοινό με προκαριώτες. Δεν είναι και λίγο το 20% των γονιδίων μας να υπάρχει αντίστοιχα σε προκαριώτες. Και επίσης υπάρχουν και γονίδια που υπάρχουν μόνο σε προκαριώτες και όχι σε κανέναν άλλο ευκαριώτε παρά μόνο στον άνθρωπο και σε προκαριώτες. Πώς γίνεται αυτό? Πώς γίνεται να έχουμε γονίδια που να βρίσκονται σε προκαριώτες αλλά να μην βρίσκονται σε κανέναν άλλο ευκαριώτε. Τι μας δείχνει αυτό, θα το σητήσουμε και πιο μετά, απλώς εδώ πέρα το αναφέρω. Το DNA μας όμως, πώς γίνεται να υπάρχουν γονίδια μόνο αυτόν τον προκαριώτες. Το DNA μας είναι, δεν είναι στη χλωρίδα μας, το DNA μας είναι, μέσα στα κύτταρά μας είναι. Πώς γίνεται αυτό, ναι. Μήπως υπάρχει κάποια γραμμή που είναι εξελικτική που μπορεί να είναι αυτή. Τι εξελικτική γραμμή μπορεί να είναι αυτή που πήγε κατευθείαν σε εμάς και πέρασε σε όλους τους ευκαριώτες. Μήπως κάτι μπορεί να υπάρχει το οποίο να μην είναι τόσο έτσι. Από όλους, μόνο σε εμάς, τόσο διαφορετικοί εμείς. Αντί να είναι έτσι, να είναι έτσι, σας λέει τίποτα αυτό. Αυτή η μεταφορά είναι κληρονόμιση, κάθεται η κληρονόμιση από γενιά σε γενιά, ναι. Οριζόντια μεταφορά γονιδίων. Οριζόντια μεταφορά γονιδίων. Πού το έχετε ακούσει αυτό? Στα βακτήρια. Άρα λοιπόν θα δούμε και παρακάτω κάποια στιγμή ότι υπάρχει και οριζόντια μεταφορά γονιδίων κάποιες φορές. Δηλαδή, τι γίνεται, δεν έχουν μεταφερθεί κανονικά από γενιά σε γενιά με κανονικοί, αλλά τους σημαίνει και κάποια στιγμή και παλιότερα, ότι μπορεί να μεταπηδεί σε ένα γονίδιο με άλλους μηχανισμούς, όχι κληρονόμισης, από έναν προκαριώτη να ενσωματωθεί μέσα στο γονιδίωμα του ανθρώπου. Τώρα, όσον αφορά αυτά τα γονίδια, μπορούμε να δούμε διαφορετικές τρόπους οργάνωσης και πιο χαρακτηριστικός τρόπος οργάνωσης που, μόλις το είπαμε, είναι και οικογένειας γονιδίων. Τι είναι οικογένειας γονιδίων, τι γονίδια ξέρετε εσείς που είναι σε οικογένειες. Ιστόνες, χαρακτηριστική ομάδα. Άλλη οικογένεια γονιδίων που ξέρετε, ναι. Σφαιρίνες και αιμοσφαιρίνες, μειοσφαιρίνες. Σολυνίνες, που ήταν το διδακτορικό της κυρίας Δροσοπούλου, στη Δροσόφυλλα δούλευε. Και διάφορες όλες τέτοιες οικογένειες. Και ποιο είναι το χαρακτηριστικό αυτών των οικογενειών, γιατί είναι οικογένειας γονιδίων. Έχουν παρόμοια αλληλουχία, έχουν παρόμοι λειτουργίες και προφανώς έχουν προκύψει από έναν κοινό πρόγονο με πολλούς διπλασιασμούς. Άρα λοιπόν, αυτά τα γονίδια επίσης δεν απαραίτητον να υδράζονται όλα στο ίδιο χρωμόσο. Μπορεί και ναι, μπορεί και όχι. Θα δούμε σε λίγο τι γίνεται. Για παράδειγμα, τα γονίδια των σφαιρινών στον άνθρωπο, των αιμοσφαιρινών, έχουμε τις α σφαιρίνες στον χρωμόσομα 16, τις β σφαιρίνες στον χρωμόσομα 11, υπάρχουν 3 α σφαιρίνες στον χρωμόσομα 16 και 2 ψευδογονίδια, υπάρχουν 5 β σφαιρίνες στον χρωμόσομα 11 και 2 ψευδογονίδια. Πώς έχουν προκύψει αυτές τις σφαιρίνες. Προφανώς υπήρχε κάποια στιγμή με βάση εξελικτικά δέντρα και πώς τα κάνουν τα εξελικτικά δέντρα, με βάση τις αλληλουχίες, κάνουμε, συγκρίνουμε και βλέπουμε τι γίνεται εκεί πέρα. Άρα λοιπόν πριν από 700-800 εκατομμύρια χρόνια υπήρχε ένας πρόγωνος σφαιρινών σε κάποιες πονδυλωτά, που μας έδωσε τη μειοσφαιρίνη και τον πρόγωνο των αιμοσφαιρινών. Αυτές μετά από 500 εκατομμύρια χρόνια επίσης διπλασιάστηκε αυτό το γονίδιο. Κάποιο από αυτά μας έδωσε τον πρόγωνο των ασφαιρινών και κάποιο τον πρόγωνο των β σφαιρινών. Και μετά με κι άλλους διπλασιασμούς πήραμε τις 3 ασφαιρίνες και τις 5 β σφαιρίνες. Πήραμε όμως και ψευδογονίδια. Πώς τα πήραμε αυτά τα ψευδογονίδια. Τι έγινε και πήραμε και ψευδογονίδια. Πήραμε ξαφνικά από αυτά τα γονίδια και μερικά ακόμα τα οποία ήταν ψευδογονίδια. Πρώτα γίνεται διπλασιασμός και μετά με κάποιο τρόπο σωρεύονται μεταλλάξεις και ένα γονίδιο που παραλίγο να ήταν λειτουργικό δεν τα κατάφερε τόσο καλά όσο τα υπόλοιπα γονίδια. Και τελικά πήραμε διάφορες μεταλλάξεις οι οποίες μεταλλάξεις μπορεί να είναι μετατροπή σε αναγνωστικού πλαισίου, προσθήκη δηλαδή ή έλλειμμα κάποιες βάσεις, μπορεί να γίνει κάποια αλλαγή έμεινου αξιόσυπης να αποτελουργήσει κάποιους top content κ.ο.κ. Όλα αυτά τα γονίδια μεταξύ τους είναι ομόλογα γονίδια. Πέρα από τις περιοχές της πλούσιας γονίδια, πέρα από τα εξικογένειες γονιδίων έχουμε περιοχές πλούσιας γονίδια. Εδώ βλέπουμε χαρακτηριστικά την οργάνωση των γονιδίων στο συμβατότητας που είναι μια πολύ πακεταρισμένη και συμπυκνωμένη περιοχή στον χρωμόσο μέξι του ανθρώπου, όπου το 70% αυτής της περιοχής μεταγράφεται. Ποιο είναι το χαρακτηριστικό αυτής της περιοχής και τι μας ενδιαφέρει εδώ πέρα. Βλέπουμε ότι το ποσοστό GC αυτής της περιοχής είναι 55%, ενώ κατά μέσο όρος το ανθρώπινο γονιδίωμα το ποσοστό αυτό είναι 45%. Γιατί μας ενδιαφέρει αυτό. Έχετε ακούσει ποτέ για τη σημασία του ποσοστού GC στο γονιδίωμα. Ένας τρόπος για να ανακαλύψουν οι ερευνητές γονίδια είναι να ψάξουν αυξημένο ποσοστό GC σε διάφορες περιοχές στο γονιδίωμα. Γιατί μπορεί να συμβαίνει αυτό. Βλέπετε εδώ πέρα, εδώ που έχουμε πολύ μεγάλο ποσοστό γονιδίων που μεταγράφονται και μεταφράζονται, το ποσοστό GC είναι 55%. Κατά μέσο όρος το γονιδίωμα το ποσοστό αυτό είναι 45%. Άρα μας δείχνει, δεν είναι τυχαία αυτό το πράγμα, μας δείχνει ότι το αυξημένο GC συσχετίζεται με την ύπαρξη γονιδίων. Γιατί. Όχι, οι δεσμοί σκέψουν το τι έχουν να κάνουν με την απέναντι. Όχι με την αλληλουχή αυτή καθαυτή, η αλληλουχή αυτή καθαυτή θα μας δείξει όμως το γονίδιο. Εντάξει. Τι μπορεί να συμβαίνει εκεί πέρα. Για σκεφτείτε τι είναι αυτό που καθορίζει το γονίδιο. Πώς είπαμε ότι βρίσκουμε γονίδια. Τι είναι τα βασικά χαρακτηριστικά του γονιδίου. Μια αρχή και ένα τέλος. Εντάξει. Τα stop condens ως επιτοπλίστων έχουν πολύ A και T. Άμα δεν έχουμε πολύ A και T αλλά έχουμε πολύ GC σημαίνει ότι έχουμε μειωμένη πιθανότητα να βρούμε stop condens. Εδώ πέρα ακριβώς επειδή έχουμε πολλά γονίδια έχουμε λίγα stop condens. Λίγα stop condens σημαίνει λίγο A.T. άρα αυξημένο GC. Το καταλάβατε. Άρα ένας τρόπος για να βρούμε γονίδια είναι με βάση του αυξημένο GC. Ναι πες. Αν έχεις πολλά stop condens τότε έχεις πολύ A.T. σημαίνει ότι έχεις μια περιοχή... ναι το έχω. Ένα γονίδιο πρέπει να έχει ένα μεγάλο μέγεθος πάνω κάτω. Εντάξει και αυτά έχουν μεγάλο μέγεθος. Άρα σημαίνει ότι σε μια μεγάλη περιοχή δεν έχεις stop condens. Σημαίνει ότι έχεις μειωμένο GC. Γιατί άμα έχεις πολύ A.T. σε αυτή την περιοχή τότε αυξάνει την πιθανότητα να έχεις stop condens σε αυτή την περιοχή. Άμα έχεις stop condens σημαίνει ότι αυτή η περιοχή που θα έπρεπε να είναι ένα γονίδιο σπάζει σε πολύ πολύ μικρά κομματάκια. Άρα εδώ που έχεις πολλές περιοχές οι οποίες αποτελούν στο σύνολό τους ένα γονίδιο σημαίνει ότι δεν έχεις αυτή την περιοχή πολύ A.T. Έχεις περισσότερο GC. Αυτή είναι η περιοχή που και εκεί πέρα άμα δεν είχες γονίδιο θα μπορούσες να έχεις περισσότερο A.T. που θα δημιουργούσαν πολλά πολλά πολλά stop condens. Άρα λοιπόν θα δημιουργούσαν πολύ πολύ μικρά κομματάκια μωρίων υποτιθέμενων ψευδογονιδίων. Άρα λοιπόν και σε όλη αυτή την περιοχή έχεις πάλι μειωμένο A.T. και αυξημένο GC και ούτε καθεξής. Σωστά το έχω πει. Με πιθανότητες δουλεύουμε. Δεν σημαίνει ότι το αυξημένο GC κατευθείαν μας οδηγεί σε ένα πρωτοιονικό γονίδιο. Αλλά όσο λιγότερο GC έχεις, δηλαδή περισσότερο A.T. έχεις, τόσο μεγαλύτερη πιθανότητα δημιουργείς εκεί πέρα να υπάρχει κάποιο stop condens. Άμα υπάρχει εκεί πέρα ένα stop condens τότε, ενώ θα είχαμε έναν κανονικό γονίδιο τελικά φέρνουμε ένα ψευδογονίδιο. Με πιθανότητες δουλεύουμε. Όσο περισσότερο έχει, σημαίνει ότι υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουμε A.T., A.T. stop condens, άρα λοιπόν δεν έχουμε γονίδια εκεί πέρα. Αλλά υπάρχουν περιοχές οι οποίες είναι GC rich και σε αυτές τις περιοχές της GC rich υπάρχουν τότε γονίδια. Περισσότερο κατά πάση από εδώ τις ασχέσεις με περιοχές οι οποίες είναι GC poor. Αντίστροφα από τις περιοχές τις πλούσια σε γονίδια, υπάρχουν οι περιοχές οι φτωχές σε γονίδια. Χαρακτηριστικά τα χρωμοσώματα με το μικρότερο αριθμό γονιδίων στο νόθιν το 13 και το ψ. Άμα δείτε εδώ πέρα αυτό το πίνακα, βλέπετε πόσα γονίδια υπάρχουν σε σύγκριση με το μέγεθος των χρωμοσώματων. Αν και δεν υπάρχει αναλογία, μπορείτε να δείτε ότι στα περισσότερα χρωμοσώματα έχουμε μεγάλο αριθμό γονιδίων και σε σχέση με το μήκος, αλλά βλέπετε εδώ πέρα στο 13 και στο ψ υπάρχει μεγαλύτερη μικρότερη αντιστοιχία. Βέβαια και το 18 υπάρχει εδώ πέρα, αυτό λίγο πρέπει να το κοιτάξω πώς μας έχει ξεφύγει, αλλά θα το δούμε. Το 13 το χρωμόσωμα και το ψ το χρωμόσωμα φαίνεται χαρακτηριστικό ότι έχει σχετικά με χαμηλό αριθμό γονιδίων. Το 18 τώρα γιατί έτσι, δεν ξέρω πώς να το ψάξω. Συνολικά λοιπόν τι είναι αυτές οι περιοχές, αυτές οι περιοχές είναι γονιδιακές έρημοι, δηλαδή δεν υπάρχουν καθόλου γονίδια μέσα σε αυτές. Και μπορεί να υπάρχουν και περιοχές ολόκληρες με μέγεθος πάνω από εκατομμύριο βάσεις, όπου δεν υπάρχουν καθόλου γονίδια. Σε φυλαστικά έχουν βρει ότι μπορεί να υπάρχουν πάρα πολλές τέτοιες περιοχές με μέγεθος πάνω από μισό εκατομμύριο, το οποίες επίσης δεν μπορούμε να βρούμε γονίδια. Και η μεγαλύτερη περιοχή από αυτές είναι τέσσερα εκατομμύρια βάσεις, στις οποίες δεν υπάρχει κανένα με κανένα γονίδιο. Από εκεί και πέρα, βλέποντας αυτή τη στιγμή αυτό που θέλω λίγο να κάνουμε είναι να πάρουμε κάποιες πληροφορίες για τα γονιδιώματα. Δηλαδή αναφέρουμε κάποια στοιχεία σχετικά με το γονιδίωμα του ανθρώπου και καταλαβαίνουμε ταυτόχρονα πως είναι οργανωμένα τα γονιδιώματα. Πως είναι οργανωμένα τα γονιδιώματα και πως μπορούμε όμως με βάση το αρχικό των DNA να μπορέσουμε να πάρουμε και πάρα πολύ πολυμορφισμό. Πέρα από τον πολυμορφισμό που υπάρχει σε επίπεδο βάσεις, ο οποίος θα μας δημιουργήσει διαφορετικά αλληλόμορφα, πως μπορούν οι οργανισμοί να έχουν όσο δυνατόν περισσότερη ποικιλότητα και να πάρουμε όσο δυνατόν μεγαλύτερη ικανότητα να ανταποκριθούμε στις συνθήκες. Σε διάφορα επίπεδα το βλέπουμε αυτό. Στο επίπεδο του DNA, πέρα από τις μεταλλάξεις μέσα στο ίδιο το γονίδιο, μπορούμε σε πάρα πολλές περιπτώσεις να κάνουμε και συνδυασμούς μεταξύ γονιδίων. Χαρακτηριστικά, στις περιοχές στις διάφορες ανοσοσφαιρίνες V-D-J, όπου ναι μεν έχουμε 45 περιοχές V, 2D και 11J και όλες αυτές στο χρωμό σώμα 7, αλλά αυτές συνδυάζονται για να πάρουμε τελικά το ολόκληρο το κομμάτι. Έτσι λοιπόν, από την περιοχή αυτή παίρνουμε μέσω έλλειμματος ένα διμερές και μετά παίρνουμε και το άλλο το διμερές και τελικά από 58 διαφορετικά γονίδια, 45 και 2 και 11, με διαφορετικούς συνδυασμούς μπορούμε να πάρουμε 990 διαφορετικά τμήματα. Ένας άλλος τρόπος είναι όχι μόνο σε επίπεδο DNA αλλά και σε επίπεδο RNA. Πώς? Με διαφορετικό σπλάισινγ. Χαρακτηριστικό παράδειγμα τα γονίδια της νευρεξίνης, όπου έχουμε εδώ πέρα δύο διαφορετικούς προμότορες και πέντε διαφορετικές συνθέσεις σπλάισινγ. Με διαφορετικό συνδυασμό αυτών των περιοχών είναι δυνατό να πάρουμε μέχρι και 2000 διαφορετικούς τύπους mRNA. Άρα λοιπόν πάλι έχουμε το ίδιο DNA αλλά με συνδυασμούς σε επίπεδο RNA μπορούμε να πάρουμε εντελώς διαφορετικά μόρια. Ένα άλλο πολύ σημαντικό παράδειγμα το οποίο το έχουμε μελετήσει είναι το πρόγραμμα ENCODE που έχει δείξει ότι ναι μεν σε επίπεδο DNA μπορεί να έχουμε κάποιες πιθανότητες κάποια μόρια, αλλά όπως είχαμε πει και στο μάθημα πολύ νωρίς το πρόγραμμα ENCODE μας έδειξε ότι η δυνατότητα του γονιδιώματος για να ρυθμίσει την έκφρασή του είναι περιόριστη. Έτσι λοιπόν σύμφωνα με το ENCODE βέβαια κάποιοι λένε διαφορετικά πράγματα έχουμε τουλάχιστον 80% του γονιδιώματος να μεταγράφεται σε πάρα πολλές χιλιάδες λειτουργικές περιοχές, περιοχές προβογέων, περιοχές ενισχυτή. Και βλέπετε όλα αυτά που το είχαμε σηθείς και την άλλη φορά πόσο διαφορετικά πειράματα έχουν κάνει για να καλύψουν ότι έτσι ρυθμιστικές περιοχές. Τελειώνοντας λίγο για το ανθρώπινο γονιδίωμα, δύο-τρία πραγματάκια ακόμα. Βλέπουμε εδώ πέρα ένα τυπικό αρσενικό και ένα τυπικό θηλυκό. Αυτό που βλέπουμε έχουμε ότι μας ενδιαφέρει να δούμε τι γίνεται όσον αφορά τις μεταλλάξεις. Αυτό που βρήκαν οι ερευνητές είναι ότι σε αυτό το τυπικό αρσενικό ο ρυθμός μεταλλάξεων, όχι το συγκεκριμένο, δεν μελετήστε το συγκεκριμένο, ο ρυθμός μεταλλάξεων στα αρσενικά είναι διπλάσιος από το ρυθμό μεταλλάξεων στα θηλυκά. Τι σημαίνει αυτό? Πώς μπορείς να μεταλλάξεις, να μελετήσεις περιοχές και να δεις τι διαφορά εις μεταξύ σε αρσενικά και σε θηλυκά όσον αφορά τις μεταλλάξεις. Προφανώς αν πάρεις ένα οποιοδήποτε χρωμόσομα, δεν μπορείς να το δεις αυτό το πράγμα. Γιατί? Γιατί ένα χρωμόσομα το 20, ας πούμε, μπορείς αυτή την γενιά να είναι σε ένα αρσενικό άτομο, μετά ο πατέρας να το μεταβιβάζει στην κόρη, μετά η μάνα αυτή να το μεταβιβάζει σε έναν γιο και ούτε καθεξής. Άρα ο μόνος τρόπος, άμα θες να κάνεις σύγκριση μεταξύ αρσενικών και θηλυκών ατόμων, πρέπει να πας σε χρωμωσώματα που δεν μοιράζονται εύκολα. Και έτσι λοιπόν, το πιο σωστό που μπορείς να το κάνεις αυτό το πράγμα είναι να βλέπεις το χρωμόσομα Ψ, όπου εκεί πέρα αυτό δεν μεταβιβάζεται στις γυναίκες. Έτσι λοιπόν, αυτό που βρήκαν, τότε μελατίζαν κάποιες περιοχές εκεί πέρα, ο αριθμός μεταλλάξεων στα αρσενικά είναι πιο υψηλός από το αριθμό μεταλλάξεων στα θηλυκά. Γιατί να συμβαίνει αυτό το πράγμα? Και τι σημαίνει αυτό τελικά στην πράξη για τα αρσενικά και τα θηλυκά και το ποιος φταίει για τις μεταλλάξεις. Γιατί στα αρσενικά άτομα να έχουμε περισσότερος μεταλλάξεις από τους τα θηλυκά. Όπως λέει και εδώ πέρα, κατά πάσα πιθανότητα έχουμε και περισσότερος μεταλλάξεις και στα αυτοσωμικά χρωμοσώματα, απλώς δεν μπορούμε να το ελέγξουμε αυτό. Άρα δεν έχει να κάνει με το χρωμόσομα αυτό καθαυτό. Σκεφτείτε λίγο για μετογέννηση, πώς δημιουργούνται τα σπερματοζωάρια και τα οάρια. Πόσες διαίρεσεις έχουμε στα μεν και πόσες διαίρεσεις έχουμε στα δε. Για να δημιουργηθούν τα όρια μας σπερματοζωάρια, δεν χρειάζονται πολύ περισσότερες διαίρεσεις σε σχέση με τα οάρια που είναι πολύ λιγότερες οι διαίρεσεις. Άρα λοιπόν, περισσότερες διαίρεσεις στη γαμετογέννηση όσον αφορά τα σπερματοζωάρια, περισσότερες μεταλλάξεις. Ο λόγος λοιπόν είναι αυτός. Επειδή έχουμε πολύ περισσότερες διαίρεσεις μέχρι όταν κατασκευαστούν τα σπερματοζωάρια, τα όρια, γι' αυτό έχουμε και περισσότερες περίοδες για μεταλλάξεις. Άρα λοιπόν τα αρσενικά φταίνουν για όλα τα κακά του κόσμου. Αλλά φταίνουν και για όλα τα καλά τότε με την ίδια λογική, γιατί οι μεταλλάξεις δεν είναι καλές οι κακές, οι μεταλλάξεις είναι μεταλλάξεις. Δεν φταίνει για όλα, γιατί προφανώς θα γίνουν και πολλές μεταλλάξεις και σε θηλυκά άτομα, αλλά σε αριθμό στα αρσενικά άτομα γίνονται περισσότερες σε σχέση με τα θηλυκά. Επίσης, κάτι που έχει σημασία, η έννοια της φυλής είναι μια πάρα πολύ πονεμένη ιστορία, με πάρα πολλά προβλήματα που είχαν δημιουργηθεί στο παρελθόν όσον αφορά ευγονική προσέγγιση και κάποιες φυλές είναι ανώτερες από κάποιες άλλες, είναι, δεν είναι ή οτιδήποτε άλλο. Το βασικό που έχουμε βρει με βάση της μελέτησης της γενετικής σύστασης των ατόμων ίδιων ή διαφορετικών φυλών, φαίνεται ότι σε πάρα πολλές περιπτώσεις τα άτομα της ίδιας φυλής μπορεί να διαφέρουν πολύ περισσότερο σε επίπεδο DNA από τα άτομα διαφορετικών φυλών. Άρα, με βάση το γενετικό υλικό, με βάση το DNA, αυτές οι διαφορές που υπάρχουν δεν είναι και τόσο σημαντικές ώστε να αξίζουν να βάζουμε και ονόματα, τίτλους, διαφορετικές φυλές ή οτιδήποτε άλλο. Σε αυτό το θέμα βρήκα ένα πάρα πάρα πολύ ωραίο άρθρο, το οποίο ήταν φέτος στο περιοδικό Nature, το έχω εδώ πέρα, κοιτάξτε το, και μιλάει αρκετά σχετικά με το κατά πόσο αξίζει να μιλάμε για διαφορετικές φυλές και να χρησιμοποιούμε την επιστήμη για να υποστηρίξουμε τη μια άποψη ή την άλλη άποψη. Ο συγκεκριμένος συγγραφέας, κριτικός μάλλον των τριών βιβλίων που έχουν βγει φέτος τα τελευταία δύο χρόνια, είχαν τρία διαφορετικά βιβλία που το ένα ήταν υπέρ της άποψη ότι ναι υπάρχουν φυλές και υπάρχουν και διαφορές μεταξύ των φυλών και ότι άλλο τέλος πάντων και οι άλλοι δύο σημαίνουν ότι όχι δεν υπάρχουν φυλές γιατί η επιστήμη μας λέει ότι συγκεκριμένα μας αποδεικνύει ότι δεν υπάρχουν φυλές. Ο κριτικός μάλλον των τριών βιβλίων είναι αυτό που λένε ότι δεν έχει σημασία να προσπαθούμε να χρησιμοποιήσουμε την επιστήμη για να υποστρίξουμε το ένα ή το άλλο. Δείτε το, άμα σας ενδιαφέρει αυτό το πράγμα είναι αρκετά καλό. Αυτό όμως που μπορούμε να δούμε είναι ότι ανεξάρτητα από τις φυλές μπορούμε να βρούμε και διαφορές και μεταξύ διαφορετικών ατόμων, όχι φυλών, αλλά διαφορετικών γεωγραφικών περιοχών. Αυτή την εργασία με σίγουσα στη δείξει και η κυρία Κουβάτσι κάποια στιγμή στη γενετική ανθρώπου, γιατί είναι από τις πιο εντυπωσιακές εργασίες που έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια όσον αφορά τη μελέτη της γενετικής του ανθρώπου, όπου τι έχουν κάνει οι ερευνητές. Η εργασία έγινε δημοσιευμένη πια εδώ και έξι χρόνια σχεδόν, χρησιμοποίησαν τρεις χιλιάδες διαφορετικά δείγματα από όλη την Ευρώπη και μισού εκατομμύρια δίκτες SNIPS. Και προσπαθήσαν να βρουν την ομοιότητα ή τις διαφορές μεταξύ αυτών των ατόμων, τα οποία αυτά τα άτομα δεν ήταν τυχαία, αλλά ήταν πάντα ενδημικά από εκείνη την περιοχή τις οποίες τις θέλουν. Δεν θέλαμε κάποιον επίσης να μετανάσει από κάποια άλλη περιοχή, θέλαμε να είναι τουλάχιστον τελευταίες τρεις γενιές σε αυτή την περιοχή. Και προσπαθήσαν να κάνουν μια ομαδοποίηση των ατόμων με βάση της ομοιότησης απόστασης τους, με βάση του γεννότυπο τους. Και αυτά τις ομαδοποίησεις τις βάλανε επάνω σε ένα δυσδιάστατο άξονα. Και το πιο εντυπωσιακό σε όλο αυτό, ποιο είναι, ότι η γενετική ταυτότητα αυτών των ατόμων και η τοποθέτησή τους σε αυτούς τους δύο τους άξιονες, είναι σαν να είναι, που έγινε με βάση από κλειστικά και μόνο την γενετική τους ομοιότητα ή όχι, είναι σαν να βλέπεις αντίστοιχα ένα γεωγραφικό χάρτη της Ευρώπης. Βλέπετε, Genes, Mirror, Geography within Europe. Τι εννοώ με αυτό? Βλέπετε εδώ πέρα ότι για παράδειγμα, Ελβετία, Γαλλία, Βέλγιο, Αγγλία, Πορτογαλία, Ισπανία από εδώ πέρα, Ιταλία από εδώ, Ελλάδα, Λυβανία, Μακεδονία, τέλος πάντων αφήστε το αυτό, Τουρκία, Ρωσία, δεν αντιστοιχεί αυτό επάνω σε αυτό. Τι μας δείχνει αυτό το πράγμα βασικά? Μας δείχνει το πως όσο και να λέμε ότι υπάρχει gene flow, γονιδιακή ροή, το DNA μας είναι πολύ ξεκάθαρα για τους ανθρώπους και οποιονδήποτε άλλο ζώο, τις τοπικές προσαρμογές. Μπορεί να είναι τυχαίο το γεγονός, μπορεί να υπάρχουν και φαινόμενα επιλογής εδώ πέρα. Αλλά το θέμα είναι ότι άμα μείνεις για ένα πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα σε μια περιοχή που όλοι αυτοί οι πληθυσμοί παρά τις αλλαγές που έχουν γίνει κατά καιρούς πάνω κάτω σε αυτή την περιοχή μένουν τόσα χρόνια και αυτό συσσωρεύεις μεταλλάξεις οι οποίες τελικά σε κάνουν να είσαι κοντινός στους γεωγραφικά κοντινούς σου. Και φαίνεται αυτό το πράγμα δηλαδή. Υπάρχουν αυτές οι προσαρμογές. Άρα λοιπόν παλιά, όταν προσπαθούσαμε να κάνουμε δενδρογράμματα ομαδοποιήσεις με παλιούς μημωριακούς δείκτες με μικροδιορυφορικό DNA, με μητοχονδριακό DNA, δεν βλέπαμε τόσο πολύ ανάλυση. Τώρα όμως έχουμε την ικανότητα ακριβώς όπου είχαμε την ικανότητα να σκανάρουμε ολόκληρο το γονιδείωμα να ταυτοποιούμε τελικά αυτά τα άτομα και να μπορούμε με πάρα πολύ μεγάλη πιθανότητα και ασφάλεια να βρούμε πού κατάγεται ο καθένας από αυτούς. Μου αρέσει πάρα πολύ αυτή η εργασία γιατί όντως δείχνει αυτό το πράγμα. Και αφού ξέρουμε τη γεωγραφία μπορούμε να βρούμε και την υγεία. Μπορούμε να μελετήσουμε να πάρουμε πληροφορίες και για την υγεία. Το βασικό χαρακτηριστικό το οποίο ενδιαφέρει πάντα τους ανθρώπους είναι μπορούμε να κάνουμε διάγνωση της κατάστασης της υγείας μας από πιο πριν και να κάνουμε και πρόγνωση όσον αφορά τη μελλοντική υγεία μας. Να το κάνω το γενετικό τεστ, θα μου δώσει πληροφορίες, ναι ή όχι. Όπως το έχουμε πει πολλές φορές και το κρατάμε αυτό το πράγμα είναι το τυκλωνόμηση το γονιδείο και τον φενοτύπο. Το φενοτύπο είναι ένας πολύ πολύ πλόκος μηχανισμός. Αυτά που ξέραμε και μάθαμε για Μέντελ, για Λουδάκια, για ένα γονίδιο, ένας φενότυπος ξεχάστον στις περισσότερες περιπτώσεις. Αυτό που λέει και πίτες το έχω κρατήσει το αγγλικό το κείμενο We need to think about the more complex of the complex models rather than the more simple of the complex models όσον αφορά τυκλωνόμηση των χαρακτηριστικών. Δηλαδή, ναι μεν ξέρουμε ότι για τους περισσότερους φενοτύπους η κληρονόμηση είναι πολύ γονιδιακή αλλά ακόμα και αυτό που είναι το complex πρέπει να πάρουμε ακόμα το πιο πολύπλοκο σενάριο για να καταλάβουμε τελικά πώς κληρονομούνται αυτά τα γονίδια. Άρα λοιπόν, δεν είναι εύκολο να κάνεις ένα τεστ να δεις ένα γονίδιο και να πεις μετά «Α, το έχω αυτό το γονίδιο, άρα λοιπόν σίγουρα θα έχω αυτό το πρόνομα, δεν έχω». Ναι, ok, έχουμε BRCA γονίδια, τα οποία σου δείχνουν, ας πούμε, πιθανότητα καρκίνωμα στου. Ακόμα και εκεί πέρα, έχει σημασία και το υπόλοιπο γενετικό υπόβαθος σε πάρα πολλές περιπτώσεις για να δεις και τι θα γίνει στο σύνολο. Παρ' όλα αυτά, υπάρχουν χάρτες, άμα μπείτε στο σημείο θα τη βρείτε, που συνεχώς ανανεώνονται, όπου έχουν συσχετίσεις διαφορετικών αλληλομόρφων με διαφορετικά χαρακτηριστικά. Διαφορετικό μεταλλάξιο με διαφορετικά χαρακτηριστικά. Έτσι, λοιπόν, μπορείτε να βρείτε, ας πούμε, γονίδια που έχουν να κάνουν καρκίνωμα του πνεύμονα, με λέπρα, με το χρώμα της ήρηδας, με το κατά πόσο είσαι βέθυτος σε πόνο ή όχι, με το κατά πόσο μπορεί να εμφανίσεις αυξημένες πιθανότητες για καρδιακή προσβολή. Βλέπετε εδώ πέρα απλώς μια συγκεκριμένη μικρή λίστα από την οποία μπορείς να ξέρεις. Επάνω σε αυτό βασίστηκαν και η εταιρεία 23andMe για να βγάζει χάρτες που να σου λέει «Δώσε μου σε εσύ τον DNA σου, να σου πω όχι μόνο τη γεωγραφική σου καταγωγή, αλλά να μπορέσω να σου πω και τις πιθανότητες να εμφανίσεις κάποια συγκεκριμένη κατάσταση, ασθένεια, αφενότυπο, ούτω καθεξής». Και γι' αυτό ακριβώς επειδή είναι πολύ πολύ πλοκό αυτό το μοντέλο, ήρθε ο FDA και είπε κάποια στιγμή στην 23andMe, ότι «σ' απαγορεύουμε να πουλάς τέτοιες γιατρικές υπηρεσίες, γιατί δεν είναι και ξεκάθαρο ότι επειδή θα το πίστεσαι αυτό το πράγμα θα συμβεί». Και ο κόσμος ακόμα δεν ξέρει να την αξιολογήσει αυτή την κατάσταση και παρένθεση σε όλο αυτό που έρχεται, γιατί να το, οι χάρτες συσχέτισης γενοτύπου με φενοτύπου υπάρχουν πια. Αυτό όμως που θα χρειαστεί θα είναι γενετική συμβουλευτική. Στο έχω πει κι άλλη φορά ότι είναι ένα πάγγελμα το οποίο έχει ενδιαφέρον και έχει και ψωμί, όσον αφορά το θα βγαίνουν αυτά σε λίγα χρόνια. Και βγαίνουν, ήδη έχουν αρχίσει να βγαίνουν. Και οι γιατροί θα ακούσουν, από οποιοδήποτε χωριό ή οτιδήποτε, μπορεί κάπου να ακούσουν ότι θα κάνω εγώ αυτή την ανάλυση και θα μου τα πει όλα. Ποιος θα την εξεγήσει αυτή την ανάλυση. Ένας βιολόγος για να εντιστεί συμβουλευτικός και τα λοιπά θα μπορούσε να την κάνει αυτή τη δουλειά. Τελειώνοντας λοιπόν από αυτό, ότι υπάρχουν βέβαια πιθανή πληροφορίες. Ένα πολύ πρόσφατο επίσης παράδειγμα μιας εργασίας που βγήκε ακριβώς πριν από ένα χρόνο, είναι πήρε 12 διαφορετικούς τύπους καρκίνου, μελετήσανε σε 3.200 δείγματα και προσπαθήσανε να βρούνε ποια είναι αυτά τα γωνίδια που έχουν αυξημένες συχνότητες μεταλλαξιγέννησης σε αυτούς τους καρκίνους. Όλα αυτά είναι τα διάφορα γωνίδια που βλέπετε εδώ πέρα και είναι στο σύνολο 127 διαφορετικά γωνίδια τα οποία σε πολύ υψηλές συχνότητες έχουν μεταλλάξεις. Δηλαδή αν έχεις καρκίνο τότε κάποια από αυτά τα γωνίδια σίγουρα θα έχει κάποιες συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Αυτό το οποίο βρήκανε είναι ότι δεν χρειάζεται και πάρα πολλά γωνίδια να μεταλλαχθούν για να ξεκινήσει ο καρκίνος. Κατά μέσο όρο δύο με έξι μεταλλάξεις οδηγούν σε καρκίνο. Αλλά σκεφτείτε ότι κάνανε ολόκληρη αυτή τη δουλειά μέσα από αυτό το πρόγραμμα που λέγεται Cancer Genome Atlas προσπαθώντας να καταλάβουν τη γωνιδιωματική του καρκίνου και να πάρουν σε αυτόν περισσότερες πληροφορίες. Αυτά με τον ανθρώπινο γωνιδίωμα και ακριβώς τελειώσαμε. Καμιά ερώτηση. Δεν θα μπούμε στο συγκριτικό δυγματική, θα ξεκινήσουμε από την τρίτη. Είναι λίγο κομματάκια και κομματάκια το ανθρώπινο γωνιδίωμα, αλλά απλώς πέντε πράματα και ξεκινάμε με εντελώς διαφορετικό κομμάτι από την τρίτη. Καλησπέρα.